什么是腦膠質(zhì)瘤
腦膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)最常見(jiàn)的惡性腫瘤。其起源尚不十分明確，一般認(rèn)為是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞或前體細(xì)胞突變形成的腫瘤，在大腦當(dāng)中生長(zhǎng)，可推擠和破壞正常腦組織，引起相應(yīng)的癥狀。世界衛(wèi)生組織按照腫瘤的惡性程度將腦膠質(zhì)瘤分為1~4級(jí)，1、2級(jí)為低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤，3、4級(jí)為高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤。級(jí)別越高，惡性程度越高。根據(jù)細(xì)胞種類不同可將成人彌漫性腦膠質(zhì)瘤分為星形細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤等多種類型，不同種類的腦膠質(zhì)瘤所對(duì)應(yīng)的治療效果和預(yù)后也不同。
腦膠質(zhì)瘤的發(fā)病情況
我國(guó)成人彌漫性腦膠質(zhì)瘤的發(fā)病率在每年5~8/10萬(wàn)，在全身腫瘤中5年的病死率僅次于胰腺癌和肺癌。不同細(xì)胞類型的成人彌漫性腦膠質(zhì)瘤的發(fā)病率各不相同，其中以星形細(xì)胞瘤最多見(jiàn)，其次為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤。腦膠質(zhì)瘤的發(fā)病年齡大多在21~50歲之間。目前腦膠質(zhì)瘤的病因尚不清晰，可能與暴露于高劑量電離輻射、高外顯率基因遺傳突變、特定細(xì)菌或病毒感染、亞硝酸鹽食品等可能導(dǎo)致膠質(zhì)瘤的發(fā)生。
腦膠質(zhì)瘤的癥狀
總體來(lái)說(shuō)，發(fā)生腦膠質(zhì)瘤后，患者的癥狀主要有兩個(gè)方面的表現(xiàn)，其一是顱內(nèi)壓增高的癥狀，如嘔吐、頭痛、視力減退、復(fù)視等；其二是腦組織被腫瘤壓迫和破壞所產(chǎn)生的局部癥狀，造成神經(jīng)功能的缺失。對(duì)于低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者，超過(guò)半數(shù)以癲癇發(fā)作為首發(fā)癥狀，根據(jù)腫瘤的位置不同，可伴有失語(yǔ)、運(yùn)動(dòng)障礙、視野障礙、認(rèn)知障礙、記憶力減退等，其頭痛、嘔吐等顱內(nèi)壓增高的癥狀出現(xiàn)相對(duì)較晚。對(duì)于惡性程度最高的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的最大特點(diǎn)在于生長(zhǎng)迅速、病程短，顱內(nèi)壓增高的癥狀相對(duì)明顯，可出現(xiàn)頭痛、嘔吐、語(yǔ)言障礙、視盤水腫、精神改變、偏癱等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)意識(shí)障礙。個(gè)別患者因腫瘤出血，可呈卒中樣突然病情加重。
腦膠質(zhì)瘤的診斷
膠質(zhì)瘤的臨床診斷主要依靠頭部CT及MRI等影像學(xué)診斷。對(duì)于出現(xiàn)惡心、頭痛、嘔吐的患者，可以采用頭部CT作為影像學(xué)篩選方法。但因圖像不夠清晰，不能作為診斷依據(jù)。如CT發(fā)現(xiàn)異常，建議立即行MRI檢查。MRI成像提供身體軟組織的清晰圖像，對(duì)于膠質(zhì)瘤的診斷和鑒別診斷十分重要。加用造影劑的增強(qiáng)MRI是腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)前診斷和術(shù)后定期復(fù)查的重要方法。采用立體定向活檢或者開(kāi)顱手術(shù)切除腫瘤后獲取的標(biāo)本，可對(duì)膠質(zhì)瘤進(jìn)行病理學(xué)診斷，確定病例類型和分子病理信息，是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。
腦膠質(zhì)瘤的治療有哪些
1.手術(shù)治療
依據(jù)《腦膠質(zhì)瘤診療指南(2022版)》，腦膠質(zhì)瘤的治療需要神經(jīng)外科、影像科、病理科、放射治療科等多學(xué)科合作，針對(duì)腫瘤位置、大小等特點(diǎn)實(shí)施個(gè)性化的手術(shù)切除，根據(jù)病理學(xué)特點(diǎn)采用相應(yīng)的后續(xù)輔助治療方案，以此來(lái)盡可能延長(zhǎng)病人的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間，以使病人獲得最佳的綜合治療效果。
手術(shù)前，如果出現(xiàn)了頭痛、惡心和視盤水腫等情況，應(yīng)及時(shí)給予降顱壓的藥物（如甘露醇）來(lái)緩解高顱內(nèi)壓癥狀。主管醫(yī)生會(huì)評(píng)估患者的腫瘤部位和大小，腫瘤與重要腦功能區(qū)關(guān)系等因素，綜合考慮設(shè)計(jì)手術(shù)切口。
一般情況下，手術(shù)中會(huì)采取全麻的方式。對(duì)于累及重要功能區(qū)的腦膠質(zhì)瘤，可采用術(shù)中喚醒技術(shù)，即在手術(shù)中降低麻醉劑量使患者在無(wú)痛狀態(tài)下保持一段時(shí)間的清醒，通過(guò)一些簡(jiǎn)單任務(wù)（如動(dòng)手、數(shù)數(shù)、圖片命名等）定位和保護(hù)患者的重要腦功能區(qū)，以達(dá)到最大程度又安全地切除腫瘤。這種手術(shù)能在切除腫瘤的同時(shí)，大幅度提升對(duì)于腦功能的保護(hù)成功率。
對(duì)于頭部MRI影像學(xué)表現(xiàn)為低級(jí)別膠質(zhì)瘤的患者，手術(shù)是最有效的治療方式。選擇合適的手術(shù)入路，在保留重要的功能結(jié)構(gòu)的同時(shí)，盡可能的切除病灶。手術(shù)過(guò)程中切除順序一般為先切除腦非功能區(qū)腫瘤，之后逐漸推進(jìn)至大腦功能區(qū)附近。目前公認(rèn)的安全切除范圍應(yīng)至少距離電刺激陽(yáng)性區(qū)5mm。
對(duì)于腦MRI影像學(xué)表現(xiàn)為高級(jí)別膠質(zhì)瘤的患者，手術(shù)的目的主要為降低腫瘤負(fù)荷，減輕由高顱壓和壓迫引起的癥狀，維持較好的生存狀態(tài)，創(chuàng)造輔助放、化療條件，盡可能延長(zhǎng)生存期。手術(shù)過(guò)程中盡可能多的切除病變是影響病人預(yù)后的重要因素。但因高級(jí)別膠質(zhì)瘤具有呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)這一特性，術(shù)中將腫瘤完全切除常常比較困難。新型手術(shù)輔助技術(shù)，例如神經(jīng)導(dǎo)航、術(shù)中超聲、術(shù)中MRI、腫瘤熒光顯像等可幫助醫(yī)生判斷有無(wú)腫瘤殘留，從而實(shí)現(xiàn)腫瘤最大范圍安全切除。
建議手術(shù)之后的4-6小時(shí)行頭部CT檢查，主要判斷手術(shù)切除范圍和術(shù)腔有無(wú)出血。建議手術(shù)之后的1~3天內(nèi)行頭部MRI檢查，明確顱內(nèi)情況，同時(shí)作為之后復(fù)查的基線資料。
2.放療和化療
手術(shù)后，放療和化療是腦膠質(zhì)瘤重要治療手段，可顯著延長(zhǎng)患者的生存期。主要根據(jù)腦膠質(zhì)瘤的級(jí)別、病理類型、腫瘤部分和切除程度的因素指導(dǎo)放療和化療方案。
低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤術(shù)后，放療通常需要評(píng)估病人的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)，以此來(lái)制定相應(yīng)的方案。對(duì)于腫瘤全切除且年齡小于40歲的病人，可密切觀察如發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展后可再行治療。對(duì)于年齡不大于40歲或腫瘤未全切除者，推薦行早期放療。對(duì)于不同病理類型的患者，在放療的同時(shí)是否應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用化療還需要更多的研究證據(jù)來(lái)明確。高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后接受同步放化療可獲得顯著的生存期延長(zhǎng)。提倡術(shù)后2~6周開(kāi)始放療。對(duì)于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤強(qiáng)烈推薦放療聯(lián)合化療（替莫唑胺），在放療中與放療后使用替莫唑胺，可顯著地延長(zhǎng)患者的總生存期。
少數(shù)患者放療后會(huì)引起MRI上可見(jiàn)的放射性腦損傷：依據(jù)臨床表現(xiàn)和發(fā)生的時(shí)間可分成三類：急性（6周以內(nèi)出現(xiàn)）、亞急性（6周至6個(gè)月出現(xiàn)）和晚期（數(shù)月至數(shù)年出現(xiàn)）。急性放射性腦損傷的主要癥狀為顱內(nèi)壓增高的表現(xiàn)，如頭痛、嘔吐和視乳頭水腫等，通常為可逆性表現(xiàn)，使用皮質(zhì)類固醇激素可以緩解。晚期放射性腦損傷常為不可逆性和進(jìn)行性，包括放射性壞死、腦白質(zhì)病和其他各種腦血管病變。
腦膠質(zhì)瘤治療新技術(shù)及展望
腦膠質(zhì)瘤的治療一直是神經(jīng)外科臨床治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)。由于腫瘤生長(zhǎng)的特性，常與正常腦組織分界不清并且大多位于腦功能區(qū)，術(shù)后可能會(huì)出現(xiàn)不同程度的功能障礙，因此手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較高，腫瘤切除率及患者功能的保存之間常常相互矛盾。隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，陸續(xù)出現(xiàn)了新的技術(shù)，使膠質(zhì)瘤治療更加接近現(xiàn)代精準(zhǔn)神經(jīng)外科要求。
1.靶向治療：新型分子靶向藥物的多向臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，是未來(lái)膠質(zhì)瘤治療的重要手段。新型的靶向抑制劑可以選擇性的抑制下游細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上的關(guān)鍵效應(yīng)分子，從而起到抑制膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)的作用。從理論上講，各條信號(hào)通路都能被特異性抑制。研究人員主要采用多個(gè)不同信號(hào)通路的聯(lián)合治療方案。然而，這種療法的治療效果往往不盡如人意，主要是由于血腦屏障的存在、腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜性、腫瘤組織的異質(zhì)性以及藥物耐受性。盡管靶向治療的試驗(yàn)還未取得顯著療效，但生物標(biāo)志物的應(yīng)用使信號(hào)通路的富集效果更好，加深了對(duì)生物化學(xué)的指導(dǎo)，并且近年來(lái)一些新型給藥方式如3D打印植入物、藥物輸送技術(shù)等，提高了未來(lái)靶向治療的可行性。因此，生物標(biāo)志物檢測(cè)指導(dǎo)下的靶向治療是用于個(gè)性化精準(zhǔn)治療的理想武器。
2.電場(chǎng)治療：電場(chǎng)治療主要是利用電場(chǎng)環(huán)境阻斷細(xì)胞有絲分裂的過(guò)程，從而達(dá)到干預(yù)癌細(xì)胞增殖的作用。該療法對(duì)腫瘤細(xì)胞具有高度的選擇性。近年來(lái)，新的研究表明電場(chǎng)治療除了對(duì)抗腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，還可以影響DNA修復(fù)、免疫應(yīng)答、細(xì)胞滲透性、血腦屏障滲透性等一系列生物過(guò)程以引發(fā)的治療效果，因此具有廣泛的作用機(jī)制和治療潛力。臨床前研究表明，應(yīng)用了電場(chǎng)治療的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者以及動(dòng)物模型可以提高化療的敏感性，將電場(chǎng)治療加入化療的患者比單獨(dú)應(yīng)用化療有更長(zhǎng)的生存機(jī)會(huì)。
3.免疫治療：目前越來(lái)越多的免疫相關(guān)的研究表明免疫治療可對(duì)多種腫瘤有效。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的免疫監(jiān)視和骨髓細(xì)胞的作用十分復(fù)雜。大腦腫瘤微環(huán)境中浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞主要為巨噬細(xì)胞，具有抑制免疫作用，通過(guò)將這種細(xì)胞以及其他的元素作為靶點(diǎn)，有望將“冷”的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤微環(huán)境表型轉(zhuǎn)化為更“熱”的腫瘤微環(huán)境表型。目前，幾種有前景的免疫療法（如嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法、免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療、溶瘤病毒及腫瘤疫苗等）正在臨床實(shí)驗(yàn)中。期待未來(lái)膠質(zhì)瘤的免疫治療能夠大幅度地改善患者的總體預(yù)后。
4.激光間質(zhì)熱療：激光間質(zhì)熱療是現(xiàn)代精準(zhǔn)神經(jīng)外科的產(chǎn)物，它是MRI下的一種經(jīng)皮微創(chuàng)手術(shù)，依靠光纖傳導(dǎo)近紅外激光產(chǎn)生熱能作用于相應(yīng)的位點(diǎn)，可以選擇性地消融病灶部位。該技術(shù)最大優(yōu)勢(shì)在于不用開(kāi)顱手術(shù)即可在MRI的實(shí)時(shí)引導(dǎo)和監(jiān)測(cè)下，實(shí)現(xiàn)對(duì)腦深部病變的精準(zhǔn)消融治療。激光間質(zhì)熱療目前被用于一些局部復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤的個(gè)性化治療。目前激光間質(zhì)熱療治療膠質(zhì)瘤不斷有新的研究進(jìn)展，我國(guó)也在開(kāi)展相關(guān)臨床研究，期待未來(lái)大樣本的研究結(jié)果報(bào)道。
近年來(lái)，隨著醫(yī)療科技水平的進(jìn)步，腦膠質(zhì)瘤的臨床治療已經(jīng)取得了很大進(jìn)步。神經(jīng)外科醫(yī)生對(duì)腦膠質(zhì)瘤有了更多的診斷技術(shù)和治療手段。對(duì)于不同類型的膠質(zhì)瘤，采取不同的個(gè)體化綜合治療效果顯著，患者生存時(shí)間不斷延長(zhǎng)，生活治療不斷提高。在我國(guó)多學(xué)科合作研究的模式下，不斷取得技術(shù)突破，可以期待腦膠質(zhì)瘤這一重大難治性疾病被攻克。
（作者：首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)腫瘤外科 王引言 ）
